Sa passion pour le cinéma lui vient très tôt ; il commence à l'âge de sept ans en faisant de la figuration. Sa persévérance lui permet de décrocher un vrai rôle trois ans plus tard. Il continue en tournant dans des spots publicitaires.

Son premier rôle est dans la série télévisée "Emeril". Doué pour le basket, il joue dans "A season on the Brink", où il interprète le rôle d'une superstar du basket dans une université de l'Indiana. Il apparaît ensuite dans plusieurs séries comme "Once & Again", "Boston Public" ou encore "Get Real". C'est lui qui, en 2001, a le rôle principal dans "Boys on the run".

En 2003, c'est la révélation de James Lafferty. En effet, il est choisi pour interpréter le rôle de Nathan Scott dans "One Tree Hill", "Les Frères Scott" en France. Cette série raconte l'histoire de deux frères ayant le même père. Tous deux sont des stars du basket dans leur lycée, et veulent conquérir le coeur de la belle Peyton Sawyer. La compétition s'installe alors. Au fil des saisons, leur relation est de plus en plus fraternel, et il n'y a plus aucune rivalité entre eux ; Nathan est marié avec Haley, qu'il aime énormément et Lucas sort avec Brooke....